Neuer có vị trí chính thức trong đội hình Schalke 04 từ tay thủ môn giàu kinh nghiệm Frank Rost ở giai đoạn hai mùa giải Bundesliga 2006/07.

Vào ngày 5 tháng 3 năm 2008, trong trận đấu ở vòng knockout UEFA Champions League, Manuel Neuer đã thể hiện phong độ kỳ diệu trong trận tiếp FC Porto khi anh đẩy được nhiều cú dứt điểm khó và cuối cùng đưa Schalke đến loạt sút luân lưu, anh đã cản được 2 cú sút của Bruno Alves và Lisandro Lopez đưa Schalke vào tứ kết. Anh là một trong 3 cầu thủ ở Bundesliga chơi đầy đủ tất cả các trận đấu ở mùa giải 2007/08.

Tháng 6 năm 2011, Schalke 04 đạt được thỏa thuận với Bayern München về việc chuyển nhượng Neuer ngay trong mùa hè 2011 dù anh còn hợp đồng với Schalke đến năm 2012.

Mùa giải 2011/12, Neuer cùng các đồng đội đã để thua Chelsea 3-4 trên chấm penalty trong trận Chung kết UEFA Champions League được tổ chức trên sân nhà sau khi hòa 1-1. Một năm sau đó Bayern München đã thể hiện phong độ tuyệt vời khi đánh bại đội bóng hùng mạnh Barcelona 7-0 sau hai lượt trận bán kết để bước vào trận đấu chung kết với đội bóng Borussia Dortmund. Hai đội đã hòa 1-1 sau hai hiệp thi đấu chính thức và Bayern München đã chiến thắng sau đó với bàn thắng của Arjen Robben trong hiệp phụ. Bản thân Neuer đã có nhiều pha cứu thua trong trận đấu đó, bàn thua đến với Neuer từ pha đá phạt đền thành công của İlkay Gündoğan sau pha phạm lỗi của Dante đối với Marco Reus trong vòng cấm.